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Molecular pathology has become a central component of modern pathological diagnostics. With the increasing importance of therapeutically predictive biomarkers and complex molecular procedures, the technical and organizational demands on diagnostic practice are also growing. Natural scientists play an essential role within interdisciplinary teams, but until now their qualifications have not been systematically reflected in structured, standardized continuing education programs.Against this background, the Molecular Pathology Curriculum (CuMo) was developed. It is a structured, part-time continuing education program for scientists in molecular pathological diagnostics that builds on the existing skills of the participants and is closely linked to routine diagnostics. The curriculum combines theoretical training components with documented proof of practical experience and a final professional examination.In addition to individual qualification, the curriculum promotes professional exchange and networking across institutional boundaries. CuMo sees itself as a complementary building block for strengthening molecular pathology diagnostics and ensuring quality-assured expertise within pathology and neuropathology. Die Molekularpathologie ist zu einem zentralen Bestandteil der modernen pathologischen Diagnostik geworden. Mit der zunehmenden Bedeutung therapeutisch prädiktiver Biomarker und komplexer molekularer Verfahren steigen auch die fachlichen und organisatorischen Anforderungen an die diagnostische Praxis. Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler übernehmen dabei eine wesentliche Rolle innerhalb interdisziplinärer Teams, ohne dass ihre Qualifikation bislang durch eine strukturierte, einheitliche Fortbildung systematisch abgebildet wurde.Vor diesem Hintergrund wurde das Curriculum Molekularpathologie (CuMo) entwickelt. Es handelt sich um eine strukturierte, berufsbegleitende Fortbildung für Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler in der molekularpathologischen Diagnostik, die auf bereits vorhandener Kompetenz der Teilnehmenden aufbaut und eng an die diagnostische Routine anknüpft. Das Curriculum verbindet theoretische Fortbildungsanteile mit dem dokumentierten Nachweis praktischer Tätigkeit und einer abschließenden fachlichen Prüfung.Neben der individuellen Qualifikation fördert das Curriculum den fachlichen Austausch und die Vernetzung über Institutionsgrenzen hinweg. CuMo versteht sich als ergänzender Baustein zur Stärkung der molekularpathologischen Diagnostik und zur Sicherung qualitätsgesicherter Expertise innerhalb der Pathologie und Neuropathologie.
To date, little research has been conducted on the lives and contributions of the first women appointed as professors of medicine in Germany. Lieselotte Gerhard was one of these first female professors in the fields of pathology and neuropathology. The aim of this study is to address this research gap. This study draws on Boedeker and Meyer-Plath's compilation of Germany's first female habilitation candidates, in which Lieselotte Gerhard appears under pathology and neuropathology. Based on Gerhard's publications, as well as archival sources, secondary literature, and interviews, her research work and biography were reconstructed and contextualised. The researcher's biography reveals a remarkable life path for her time. Gerhard began her studies with the distinguished brain researchers Oskar and Cécile Vogt and held many esteemed positions, including international ones. Finally, she established her own institute at the University of Essen as Germany's first female professor of neuropathology. Overall, her research was characterized by a close integration of clinical and pathological perspectives. With her habilitation thesis, she succeeded in publishing a contemporary standard reference work. Overall, Gerhard made a significant contribution to the development of her field. Through her determination and perseverance she was able to challenge and overcome existing gender barriers. Her achievements therefore merit renewed attention and presentation. HINTERGRUND: Die Biografien und Leistungen der ersten Professorinnen der Medizin in Deutschland sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt kaum erforscht. In den Fächern Pathologie und Neuropathologie war Lieselotte Gerhard eine der Ersten. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Teil dieser Forschungslücke zu schließen. Die Studie geht auf das Sammelwerk von Boedeker und Meyer-Plath zurück, welches Lieselotte Gerhard als eine der ersten Habilitandinnen in Deutschland aufzählt. Auf Grundlage der Publikationen von Gerhard, Archivquellen, Sekundärliteratur sowie Interviews wurde ihre wissenschaftliche Tätigkeit und Biografie rekonstruiert und kontextualisiert. Die Biografie der Forscherin offenbart einen für ihre Zeit außergewöhnlichen Lebensweg. Gerhard begann bei den bedeutenden Hirnforschern Oskar und Cécile Vogt zu lernen und durchlief viele, auch internationale angesehene Stationen. Schließlich baute sie ihr eigenes Institut als erste deutsche Professorin der Neuropathologie an der Gesamthochschule Essen auf. Insgesamt zeichnete sich ihre Forschung durch die enge Verbindung klinischer und pathologischer Perspektiven aus. Mit ihrer Habilitationsschrift gelang ihr die Herausgabe eines zeitgenössischen Standardwerks. In der Zusammenschau wird deutlich, dass die Forscherin Gerhard eine signifikante Leistung für die Entwicklung der Neuropathologie erbrachte. Außerdem gelang es ihr, bestehende geschlechterspezifische Barrieren durch ihre Zielstrebigkeit und Durchsetzungskraft zu durchbrechen. Ihre Beiträge verdienen daher eine erneute Aufmerksamkeit und Würdigung.
Since neuropathology departments in Germany are mainly located only at university hospitals, brain sections are frequently performed by general pathologists. This article provides practical recommendations for a structured approach and highlights situations in which neuropathological consultation is advisable. The recommendations are based on established procedures, current literature, and personal professional experience. They are intended as a practical guide rather than a formal guideline. Key steps for removal, fixation, and sectioning as well as interpretation of the findings are described. Hereby, the importance of clinical information and of a systematic assessment of macroscopic and histological changes is emphasized. Furthermore, typical situations are described in which neuropathological expertise is recommended. A structured brain section enhances the overall quality of the autopsy. It enables a valid integration of cerebral changes into a broader context. Close collaboration between pathology and neuropathology is essential and beneficial for both sides. HINTERGRUND: Da Neuropathologien in Deutschland in den meisten Fällen nur an Universitätsklinika angesiedelt sind, werden Hirnsektionen vielerorts durch Allgemeinpathologinnen und -pathologen durchgeführt. Der vorliegende Beitrag gibt praxisorientierte Empfehlungen zu einer strukturierten Vorgehensweise und zeigt auf, wann eine neuropathologische Mitbeurteilung sinnvoll ist. Die Empfehlungen basieren auf etablierten Vorgehensweisen, aktuellen Publikationen und persönlicher Erfahrung. Hierbei sind sie nicht als Leitlinie zu verstehen, sondern als Orientierungshilfe. Die wesentlichen Schritte von Entnahme, Fixierung und Sektion sowie Interpretation der Befunde werden dargestellt. Hierbei wird die Bedeutung der Einbindung klinischer Informationen und die systematische makroskopische und histologische Beurteilung betont. Zudem werden typische Situationen beschrieben, in denen die Einholung einer neuropathologischen Expertise empfehlenswert ist. Eine strukturierte Hirnsektion erhöht die Qualität der Obduktion. Sie erlaubt eine fundierte Einordnung der cerebralen Veränderungen in den Gesamtkontext. Dabei ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Pathologie und Neuropathologie essenziell und bietet beiden Seiten Mehrwert.
Clear cell sarcoma is a rare, aggressive neoplasm with melanocytic differentiation, characterised by an EWSR1 fusion with ATF1, CREB1 or CREM. In addition to the classic deep-seated variant, a significantly rarer dermal/cutaneous form exists. First described in 2009, it is frequently misdiagnosed due to its histopathological and immunohistochemical overlap with melanoma. This review aims to summarise the current state of knowledge on cutaneous clear cell sarcoma, including pathogenesis, histopathology, immunohistochemistry, molecular pathology and differential diagnoses, to raise awareness of this underdiagnosed entity. A comprehensive literature search was conducted in PubMed/MEDLINE without time restrictions, focusing on clear cell sarcomas (specifically cutaneous cases) and CRTC1::TRIM11 cutaneous tumours. All English-language publications deemed relevant were evaluated regarding clinical, histopathological, immunohistochemical and molecular genetic features. Approximately 55 cases of cutaneous clear cell sarcoma have been published to date; they are thus significantly rarer than classic deep-seated cases. They show a broader anatomical distribution, a smaller size, and a somewhat less aggressive course than the latter. They predominantly affect young adults with a female predominance. Histologically, they consist of fascicles and nests of epithelioid and spindled cells with melanocytic marker expression. PRAME is the only helpful immunohistochemical marker in the distinction from melanoma. The main differential diagnosis, besides melanoma, is the CRTC1::TRIM11 cutaneous tumour, which, based on current evidence, has a more favourable prognosis. Molecular confirmation of the EWSR1 rearrangement is desirable for diagnosis, as the differentiation from other neoplasms, including melanoma and CRTC1::TRIM11 cutaneous tumours, has important therapeutic and prognostic consequences. HINTERGRUND: Das Klarzellsarkom ist eine seltene, aggressive Neoplasie mit melanozytärer Differenzierung und charakterisiert durch eine EWSR1-Fusion mit ATF1, CREB1 oder CREM. Neben der klassischen tiefen Variante existiert eine deutlich seltenere dermale/kutane Form, die erstmals 2009 beschrieben wurde und aufgrund ihrer histopathologischen und immunhistochemischen Überschneidungen mit dem Melanom häufig fehldiagnostiziert wird. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den aktuellen Wissensstand zum kutanen Klarzellsarkom zusammenzufassen, einschließlich Pathogenese, Histopathologie, Immunhistochemie, Molekularpathologie und Differentialdiagnosen, um das Bewusstsein für diese unterdiagnostizierte Entität zu schärfen. Es wurde eine umfassende Literaturrecherche in PubMed/MEDLINE ohne zeitliche Einschränkung zu Klarzellsarkomen (mit Fokus auf dermale Fälle) und CRTC1::TRIM11-Hauttumoren durchgeführt. Alle als relevant erachteten englischsprachigen Publikationen wurden hinsichtlich klinischer, histopathologischer, immunhistochemischer und molekulargenetischer Merkmale ausgewertet. Etwa 55 Fälle kutaner Klarzellsarkome sind in der Literatur dokumentiert. Sie sind damit deutlich seltener als klassische tiefe Fälle und zeigen eine breitere anatomische Verteilung, eine geringere Größe und einen etwas weniger aggressiven Verlauf. Sie betreffen vorwiegend junge Erwachsene mit einer weiblichen Prädominanz. Histologisch bestehen sie aus Faszikeln und Nestern epitheloider und spindeliger Zellen mit melanozytärer Markerexpression. PRAME ist der einzige hilfreiche immunhistochemische Marker zur Abgrenzung gegenüber dem Melanom. Die wichtigste Differentialdiagnose ist neben dem Melanom der CRTC1::TRIM11-Hauttumor, welcher nach heutigem Kenntnisstand eine günstigere Prognose aufweist. Die molekulargenetische Sicherung der EWSR1-Fusion ist für die Diagnose erstrebenswert, da die Abgrenzung gegenüber anderen Neoplasien, inklusive Melanomen und CRTC1::TRIM11-Hauttumoren, weitreichende therapeutische und prognostische Konsequenzen hat.
Over the past approximately 15 years, pathology has undergone a significant transformation, accompanied by increasing mechanization, technological advancement, and digitization within the field. Molecular pathology plays a significant role in this context and is, particularly in the processing of next-generation sequencing data, "digital by design," allowing for the direct application of artificial intelligence (AI) methods throughout the entire process chain. This paper provides an overview of application areas and critically evaluates them. Die Pathologie erlebt seit etwa 15 Jahren einen deutlichen Wandel, der mit einer zunehmenden Technisierung, Technologisierung und Digitalisierung des Faches einhergeht. Die Molekularpathologie spielt in diesem Kontext eine signifikante Rolle und ist, insbesondere in der Verarbeitung von Next-Generation-Sequenzierdaten, „digital per Design“, sodass eine direkte Applikation von Verfahren der künstlichen Intelligenz (KI) entlang der gesamten Prozesskette möglich ist. Die vorliegende Arbeit bietet einen Überblick über Anwendungsbereiche und ordnet diese kritisch ein.
The medical theory of ancient Greece and Rome was substantially shaped by the concept of body fluids. However, the pathology of solid lesions also occupies a firm place in the terminology. Hippocrates and Galen were acquainted with a number of tumours and tumour-like lesions of parenchymal organs. Both primary tumours (phymata, onkoi) as well as secondaries (metastaseis) have been described. On the other hand, the terms neoplasia and neoplasm were not part of the vocabulary of Greek medicine. Organ-related tumours were referred to as cancers. In contrast to carcinoma, sarcoma is terminologically seldom represented in ancient medical literature. The differentiation between benignity and malignancy was transferred from philosophy to medicine. What was characteristic of malignancy was above all the high relapse rate. The ancient vocabulary for evil is widely used in modern oncoterminology. Die Krankheitslehre der griechischen und römischen Antike ist wesentlich von den Flüssigkeiten geprägt. In der Terminologie nimmt jedoch auch die Solidarpathologie einen festen Platz ein. Hippokrates und Galen haben eine Reihe von Tumoren und tumorähnlichen Läsionen parenchymatöser Organe gekannt. Sowohl Primärtumoren (Phymata, Onkoi) als auch Absiedelungen (Metastaseis) wurden beschrieben. Die Termini Neoplasie und Neoplasma gehörten hingegen nicht zum Vokabular der griechischen Heilkunde. Als Krebse wurden die organbezogenen Geschwülste bezeichnet. Im Gegensatz zum Karzinom ist das Sarkom in der antiken Medizinliteratur terminologisch kaum präformiert. Die Differenzierung zwischen Gutartigkeit und Bösartigkeit wurde aus der Philosophie in die Medizin übertragen. Für Bösartigkeit charakteristisch war vor allem die hohe Rezidivneigung. Die Wortkunde der Antike für das Böse ist in der modernen Onkoterminologie weitverzweigt.
Grossing of an enucleated eye (ocular bulb) is usually not a daily duty even in bigger departments of pathology. This can result in difficulties with precise orientation and technical performance. The approach for grossing an enucleated eye is well described in recent monographic publications of ophthalmic pathology. Because of the rarity of these specimens, these documents are not often available, especially in the grossing lab. Further, they require a thorough preparation in advance. This article offers a summary including a tabular overview and diagrams that can be used for practical application. Taking into account the clinico-pathological correlation, relevant information for grossing of enucleated eyes has been gathered from monografic publications including grossing in ophthalmic pathology. The table shows a structured procedure for eyeball grossing with descriptions of possible changes. The diagrams support orientation. Grossing of an enucleated eye can be challenging with less routine. To ensure nothing of relevance is overlooked, a structured approach is shown here. The most important findings and clinical information are briefly outlined. HINTERGRUND: Der Zuschnitt eines enukleierten Augapfels (Bulbus oculi) ist auch in größeren Pathologischen Instituten meist keine häufige Aufgabe. Dies kann zu Schwierigkeiten bei der Orientierung und der technischen Umsetzung führen. Das Vorgehen beim Zuschnitt eines Bulbus oculi ist in aktuellen monografischen Arbeiten zur Thematik gut beschrieben. Diese sind jedoch aufgrund der Seltenheit der Proben oft gerade im Zuschnittlabor nicht immer vorhanden. Außerdem verlangen diese Arbeiten eine ausführliche Beschäftigung mit der Materie vorab. Hier soll eine Zusammenfassung mit tabellarischer Übersicht und Schemata geboten werden, die für die praktische Arbeit mitnehmbar sind. Unter Berücksichtigung der klinisch-pathologischen Korrelation wurden aus monografischen Arbeiten der Ophthalmopathologie Informationen für die praktische Zuschnittarbeit in einem pathologischen Institut zusammengetragen. In der Tabelle findet sich ein strukturierter Durchlauf für den Zuschnitt eines Bulbus oculi mit den zu benennenden Veränderungen. Die Schemata in den Abbildungen unterstützen bei der Orientierung. Der Zuschnitt eines Bulbus oculi kann bei fehlender Routine herausfordernd sein. Um hierbei nichts Wesentliches zu übersehen, wird ein strukturiertes Vorgehen präsentiert. Die wichtigsten Befunde und klinischen Angaben hierzu werden kurz vorgestellt.
Approximately 5-10% of all breast cancers arise from a hereditary predisposition. In addition to the high-risk genes BRCA1 and BRCA2, other genes involved in homologous recombination repair (including PALB2, ATM, CHEK2, RAD51C/D, BARD1) and genes associated with classic tumor predisposition syndromes (TP53, PTEN, STK11, CDH1, NF1) are associated with an increased risk of breast cancer. In addition, polygenic risk contributes to the individual probability of developing the disease through the additive effect of numerous low-penetrance variants.Pathology can contribute significantly to the identification of patients with possible hereditary tumorigenesis. Certain morphological and immunohistochemical features may indicate a genetic background-for example, a lymphocyte-rich, triple-negative phenotype, G3, with medullary features may indicate a BRCA1 mutation, or an invasive lobular carcinoma may indicate a CDH1 mutation. Clinical constellations such as early age of onset, bilateral tumors, associated tumors, or familial clustering are also important indicators.The identification of a germline mutation has far-reaching consequences for the affected individual and the entire family. Intensive follow-up care programs are offered to those affected; risk-reducing surgery may be considered for mutations in certain risk genes. There are also therapeutic implications, such as the use of PARP inhibitors in BRCA1/2-associated HER2-negative breast cancer. Predictive genetic testing may be considered for relatives as well as intensified early detection programs and risk-reducing surgery, if necessary.Close interdisciplinary cooperation is therefore crucial in order to identify patients with possible hereditary tumorigenesis at an early stage and to enable an individualized therapy and follow-up care strategy. Etwa 5–10 % aller Mammakarzinome entstehen auf dem Boden einer hereditären Prädisposition. Neben den Hochrisikogenen BRCA1 und BRCA2 sind weitere Gene der homologen Rekombinationsreparatur (u. a. PALB2, ATM, CHEK2, RAD51C/D, BARD1) sowie Gene klassischer Tumorprädispositionssyndrome (TP53, PTEN, STK11, CDH1, NF1) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert. Darüber hinaus trägt ein polygenes Risiko durch die additive Wirkung zahlreicher niedrigpenetranter Varianten zur individuellen Erkrankungswahrscheinlichkeit bei.Die Pathologie kann wesentlich zur Identifikation von Patientinnen mit möglicher hereditärer Tumorgenese beitragen. Bestimmte morphologische und immunhistochemische Merkmale können auf einen genetischen Hintergrund hinweisen – etwa ein lymphozytenreicher, triple-negativer Phänotyp, G3, mit medullären Eigenschaften auf eine BRCA1-Mutation oder ein invasives lobuläres Karzinom auf eine CDH1-Mutation. Auch klinische Konstellationen wie frühes Erkrankungsalter, bilaterale Tumoren, assoziierte Tumoren oder familiäre Häufung sind wichtige Hinweise.Die Identifikation einer Keimbahnmutation hat weitreichende Konsequenzen für die Betroffene sowie die gesamte Familie. Betroffenen werden intensivierte Nachsorgeprogramme angeboten. Bei Mutationen in bestimmten Risikogenen kommen risikoreduzierende Operationen in Betracht. Zudem ergeben sich therapeutische Implikationen, etwa der Einsatz von PARP-Inhibitoren bei BRCA1/2-assoziierten HER2-negativen Mammakarzinomen. Für Angehörige kommen prädiktive genetische Untersuchungen infrage sowie ggf. intensivierte Früherkennungsprogramme und risikoreduzierende Operationen.Die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist entscheidend, um Patientinnen mit möglicher hereditärer Tumorgenese frühzeitig zu identifizieren und eine individualisierte Therapie- und Nachsorgestrategie zu ermöglichen.
The 2025 update of the German S3 guideline on prostate cancer introduces major revisions in early detection and diagnostic strategies, marking a paradigm shift in the management of localized prostate cancer. This review summarizes the main evidence-based recommendations on early detection derived from the systematic evidence synthesis conducted for the 2025 guideline update. The revised guideline establishes a risk-adapted, prostate-specific antigen (PSA)-based screening strategy starting at age 45, with individualized follow-up intervals (2 or 5 years) and indication-based diagnostic clarification using short-term PSA retesting, multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI), and targeted biopsy where appropriate. Digital rectal examination is no longer recommended for screening purposes. The structured integration of mpMRI increases the detection of clinically significant prostate cancer while reducing unnecessary biopsies and overdiagnosis. Active surveillance (AS) is a key component of the updated early detection and management strategy. For men with low-risk disease (ISUP 1), the guideline issues a strong "should" recommendation for AS, whereas for men with favorable intermediate-risk disease (ISUP 2 without cribriform or intraductal growth and with a limited proportion of Gleason pattern 4), AS carries a weaker "may" recommendation. Recent 15-year long-term results from the international Prostate Cancer Research International: Active Surveillance (PRIAS) cohort confirm the oncological safety of AS and highlight the pivotal role of mpMRI in patient selection and longitudinal monitoring. Combining individualized PSA-based early detection with high-quality MRI diagnostics enables precise, risk-adapted, and patient-centered prostate cancer management. This approach minimizes overdiagnosis and overtreatment while ensuring timely intervention for clinically relevant disease. HINTERGRUND: Die 2025 aktualisierte S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom beinhaltet grundlegende Änderungen in der Früherkennung und Diagnostik, die einen Paradigmenwechsel im Management des lokal begrenzten Prostatakarzinoms darstellen. Grundlage sind die systematischen Evidenzanalysen der Leitlinienaktualisierung 2020–2025. Im Fokus stehen die neuen Empfehlungen zur PSA-basierten (prostataspezifisches Antigen), risikoadaptierten Früherkennung und die Integration moderner bildgebender Verfahren. Zentraler Bestandteil der Leitlinie ist eine risikoadaptierte, PSA-basierte Früherkennungsstrategie mit Bestimmung eines Basis-PSA-Werts ab dem 45. Lebensjahr. Abhängig vom PSA-Wert werden differenzierte Folgeintervalle (2- bzw. 5‑jährlich) sowie indikationsbezogene Abklärungsuntersuchungen – bestehend aus kurzfristiger PSA-Kontrolle, multiparametrischer MRT (mpMRT) und ggf. gezielter Biopsie – empfohlen. Die digital-rektale Untersuchung (DRU) wird für die Früherkennung nicht länger empfohlen. Durch den systematischen Einsatz der mpMRT kann die Detektionsrate klinisch signifikanter Tumoren gesteigert und gleichzeitig die Zahl unnötiger Biopsien und Überdiagnosen reduziert werden. Ein zentrales Element der Früherkennungsstrategie ist die aktive Überwachung (Active Surveillance, AS). Für Männer mit niedrigem Risiko (Internationale Gesellschaft für Urologische Pathologie [ISUP] 1) besteht eine „Soll“-Empfehlung zur AS. Für Patienten mit günstigem intermediärem Risiko (ISUP 2 ohne cribriformes oder intraduktales Wachstum und mit geringem Anteil von Gleason-Muster 4) besteht eine „Kann“-Empfehlung zur AS. Aktuelle Langzeitergebnisse der internationalen PRIAS-Kohorte (Prostate Cancer Research International Active Surveillance) bestätigen die onkologische Sicherheit der AS über 15 Jahre und unterstreichen die Bedeutung der mpMRT für die initiale Patientenselektion und das strukturierte Monitoring. Die Kombination aus individualisierter PSA-basierter Früherkennung und qualitativ hochwertiger MRT-Diagnostik ermöglicht eine präzisere, risikoadaptierte Steuerung der Diagnostik und Therapie. Dadurch lassen sich Überdiagnosen und Übertherapien vermeiden, während klinisch relevante Tumoren frühzeitig und zielgerichtet behandelt werden können.
Over the past five decades, gene expression analysis has evolved from classical methods such as Northern blot and in situ hybridization to high-resolution sequencing techniques. For the first time, modern technologies, such as spatial transcriptomics, now allow the simultaneous analysis of histology and (sub-)cellular gene expression.The aim of this work is to present the methodological development of gene expression analysis and to evaluate current platforms such as Visium HD, GeoMx, CosMx, and Xenium in terms of resolution, applicability, and challenges when analyzing FFPE and postmortem tissue.Based on a literature review, classical and modern methods are compared, with a focus on cell type-specific and spatial expression patterns as well as RNA quality.While traditional approaches mainly provide quantitative information, currently available technologies enable high-resolution mapping of gene expression down to a single-cell or subcellular level. However, RNA quality proves to be a critical factor for the reliability of analyses, especially in FFPE and postmortem samples. Spatial transcriptomics provides unprecedented insights into cellular interactions and molecular pathomechanisms. For valid results, standardized sample preparation, RNA quality control, and close collaboration with a (neuro-)pathologist are essential. Die Analyse der Genexpression hat sich in den letzten 5 Jahrzehnten von klassischen Methoden wie Northern Blot und In-situ-Hybridisierung zu hochauflösenden Sequenzierverfahren weiterentwickelt. Moderne Technologien wie die räumliche Transkriptomik ermöglichen erstmals die gleichzeitige Erfassung der Histologie und subzellulärer Genexpression.Ziel dieser Arbeit ist es, die methodische Entwicklung der Genexpressionsanalyse darzustellen und aktuelle Plattformen wie Visium HD, GeoMx, CosMx und Xenium hinsichtlich Auflösung, Anwendbarkeit und Herausforderungen bei FFPE- und Autopsiegewebe zu beleuchten.Auf Basis einer Literaturrecherche werden klassische und moderne Methoden verglichen, wobei der Fokus auf zelltypspezifischen und räumlichen Expressionsmustern sowie der RNA-Qualität liegt.Während traditionelle Verfahren vorwiegend quantitative Informationen liefern, erlauben die aktuell verfügbaren Technologien eine hochauflösende Erfassung der Genexpression bis auf Einzelzell- oder Subzellebene. Die RNA-Qualität erweist sich jedoch insbesondere bei FFPE- und postmortalen Proben als entscheidender Faktor für die Aussagekraft der Analysen. Die räumliche Transkriptomik eröffnet neue Einblicke in Zellinteraktionen und molekulare Pathomechanismen. Für valide Ergebnisse sind standardisierte Probenaufbereitung, Qualitätskontrollen der RNA und eine enge Zusammenarbeit mit der (Neuro‑)Pathologie unerlässlich.
Pathogenic variants in γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor genes have been associated with a wide spectrum of neurological disorders. We aimed to delineate the clinical trajectories associated with gain-of-function (GoF) and loss-of-function (LoF) variants in GABRB2 and GABRB3, and to develop a risk-prediction model for gross motor dysfunction based on age at seizure onset. Clinical data, including seizure onset, epilepsy syndromes, cognitive outcomes, and gross motor function classification system (GMFCS), were collected through direct interviews, physician reports, and literature review. Kruskal-Wallis, Mantel-Cox and non-parametric analysis of variance (ANOVA) with Dunn's corrected post hoc tests were used for statistical comparisons. A logistic ordinal regression model was developed to predict GMFCS outcomes based on age at seizure onset. We analyzed a cohort of 117 individuals with pathogenic GABRB2 (n = 49) and GABRB3 (n = 68) variants. Fifty-three individuals carried GoF variants and 64 carried LoF variants. The GoF group was associated with earlier seizure onset, higher seizure frequency, and lower rates of seizure freedom. Gross motor dysfunction was markedly worse in the GoF group, with 64% classified as GMFCS IV or V (non-ambulation), compared to 7.5% in the LoF group. An inverse correlation was found between age at seizure onset and GMFCS severity in the GoF, but not the LOF group. The risk model predicted a >90% likelihood of non-ambulation for individuals with GoF variants and seizure onset before 1 month of age, decreasing to ~35% with seizure onset after 20 months. We found a clear genotype-phenotype correlation in GABRB2- and GABRB3-related disorders, demonstrating that GoF variants are associated with a more severe neurodevelopmental trajectory. The age at seizure onset serves as a biomarker for predicting motor outcomes in individuals with GoF variants. These findings provide guidance regarding prognosis, need for early intervention, and data for comparison of efficacy in targeted therapeutic interventions for GABAA receptor-related disorders.
Molecular pathological tumor diagnostics are becoming increasingly important in the context of personalized medicine. Modern high-throughput methods now enable routine molecular tumor profiling to identify genetic aberrations. Tissue biopsies are firmly established in routine clinical practice and remain the gold standard for initial diagnosis and are generally a prerequisite for tumor resection. They provide essential histological and immunohistochemical information; however, obtaining them can sometimes be difficult or involve risks and is often limited by the availability of tumor material. Furthermore, due to intratumoral heterogeneity, the entire spectrum of mutations is not always captured, which can influence the selection of targeted therapies. Against this backdrop, liquid biopsy is gaining importance as a minimally invasive, complementary approach. It enables the analysis of tumor-associated genetic alterations in circulating tumor DNA (ctDNA) and allows for repeated and systemic detection of molecular changes. For selected clinical questions, ctDNA analysis is already established in routine clinical practice, particularly for the identification of predictive markers and the detection of therapy-associated resistance mechanisms, for example in non-small cell lung cancer (NSCLC) or breast cancer. However, its widespread application is limited by methodological challenges, primarily due to the low amount of ctDNA and the resulting high demands on sensitivity and specificity. This is particularly true for early detection, which remains the subject of intensive research and controversial discussions. ctDNA-based therapy monitoring and the detection of minimal residual disease (MRD) represent promising approaches but require further prospective studies for standardization and integration into clinical guidelines. This review summarizes the possibilities, limitations, and available methods as well as current and potential applications of liquid biopsy in molecular diagnostics. Die molekularpathologische Tumordiagnostik gewinnt im Zuge der personalisierten Medizin stark an Bedeutung. Moderne Hochdurchsatzmethoden ermöglichen heute ein routinemäßiges molekulares Tumorprofiling zur Identifikation genetischer Aberrationen. Gewebebiopsien sind in der klinischen Routine fest etabliert und weiterhin Goldstandard für die Erstdiagnose und in der Regel eine Voraussetzung für die Tumorresektion. Sie liefern essenzielle histologische und immunhistochemische Informationen, sind jedoch u. U. schwierig zu gewinnen, mit entnahmebedingten Risiken für die Patienten verbunden und oft durch begrenztes Tumormaterial eingeschränkt. Zudem wird aufgrund intratumoraler Heterogenität nicht immer das gesamte Mutationsspektrum erfasst, was die Auswahl zielgerichteter Therapien beeinflussen kann. Vor diesem Hintergrund gewinnt die Liquid Biopsy als minimal-invasiver, komplementärer Ansatz an Bedeutung. Sie ermöglicht die Analyse tumorassoziierter genetischer Veränderungen in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und erlaubt eine wiederholte sowie systemische Erfassung molekularer Veränderungen. Für ausgewählte Fragestellungen ist die ctDNA-Analyse bereits im klinischen Alltag etabliert, insbesondere zur Identifikation prädiktiver Marker und zum Nachweis therapieassoziierter Resistenzmechanismen, beispielsweise beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) oder Mammakarzinom. Ihre breite Anwendung wird jedoch durch methodische Herausforderungen limitiert, insbesondere durch die oft geringe ctDNA-Menge und die daraus resultierenden hohen Anforderungen an Sensitivität und Spezifität. Dies gilt insbesondere für die Früherkennung, die weiterhin Gegenstand intensiver Forschung und kontroverser Diskussionen ist. ctDNA-basiertes Therapiemonitoring und der Nachweis einer minimalen Resterkrankung zeigen vielversprechende Ansätze, erfordern jedoch weitere prospektive Studien zur Standardisierung und Integration in Leitlinien. Diese Übersicht fasst Möglichkeiten, Limitationen, verfügbare Methoden sowie aktuelle und potenzielle Anwendungen der Liquid Biopsy in der molekularen Diagnostik zusammen.
Objective The objective of this revised official guideline, published by the German Society for Gynecology and Obstetrics (DGGG) and coordinated in the joint guidelines program of the DGGG, the Austrian Society for Gynecology and Obstetrics (OEGGG), and the Swiss Society for Gynecology and Obstetrics (SGGG), is to provide evidence-based and consensus-based recommendations for the diagnosis, treatment, care, and support of girls and women with confirmed or suspected endometriosis. Methods This S2k guideline was developed through a structured consensus process involving representative members of various professions (37 professional associations, organizations, and self-help groups) and includes 25 statements and 73 recommendations which are based on a systematic literature review (2019 - 2023) and expert consensus. Recommendations For the first time, the revised guideline has placed a greater focus on individualized, symptom-oriented diagnosis and treatment that combines hormonal, surgical, and multimodal approaches. A significant innovation is the use of transvaginal ultrasound as the central diagnostic procedure for detecting endometriosis. Therapeutically, primary hormone treatment is now recommended as the first choice approach, with surgical interventions and multimodal approaches supplemented on an individual and symptom-oriented basis.
Urothelial carcinoma is characterized by pronounced molecular and histological heterogeneity, which significantly influences both its tumorigenesis and therapeutic response. Targeted molecular alterations can be useful tools in everyday pathology for distinguishing between important differential diagnoses and for confirming diagnoses. This article aims to provide a brief overview of the diagnostic and predictive molecular changes in urothelial carcinoma and to relate these to therapeutic implications. This article was written as a narrative overview article. The integration of molecular alterations with histological subtypes and morphological changes enables improved diagnostic accuracy and supports the targeted selection of predictive testing, particularly with regard to FGFR-, HER2-, and PD-(L)1-targeted therapies as well as antibody-drug conjugates. HINTERGRUND: Das Urothelkarzinom zeichnet sich durch eine ausgeprägte molekulare und histologische Heterogenität aus, die sowohl Tumorgenese als auch therapeutisches Ansprechen maßgeblich beeinflusst. Spezifische molekulare Alterationen können im pathologischen Alltag sowohl für die Diagnosesicherung als auch zur Unterscheidung wichtiger Differentialdiagnosen hilfreich sein. Der vorliegende Artikel bietet eine zusammenfassende Übersicht über die diagnostischen und prädiktiven molekularen Veränderungen des Urothelkarzinoms sowie einen Bezug zu den therapeutischen Implikationen. Dieser Artikel wurde als narrativer Übersichtsartikel verfasst. Die Zusammenführung der molekularen Tumorspezifika mit dem histologischen Tumorsubtyp und speziellen morphologischen Kriterien ermöglicht eine verbesserte diagnostische Sicherheit und unterstützt die gezielte Auswahl prädiktiver Testungen, insbesondere im Hinblick auf FGFR-, HER2- und PD-(L)1-gerichtete Therapien sowie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.
This international consensus statement synthesizes key findings on the complex roles of microglia and macrophages (tumor-associated microglia/macrophages or TAMs) in glioma progression and therapeutic resistance. Recent advances have highlighted the cellular, spatial, and temporal heterogeneity of TAMs, their functional plasticity, and the intricate interactions between TAMs, glioma stem cells, and the neuronal microenvironment, challenging the M1/M2 classification paradigm for TAMs in gliomas and other misconceptions. The statement emphasizes that glioma cells manipulate TAMs to suppress anti-tumor functions, while microglia-mediated modulation of neuron-glioma cell interactions promotes tumor progression. Furthermore, glioblastoma-derived extracellular vesicles (EVs) reprogram microglia to support tumor progression, offering novel therapeutic targets. To advance research and develop more effective treatments, the statement advocates for precision therapies targeting specific TAM subsets or functions, the use of bioengineered EVs as a therapeutic approach, and a shift away from simplistic terminology like "M1/M2" and "neuroinflammation". Ultimately, this new understanding can support innovative strategies to modulate the tumor microenvironment, turning immunosuppression into immunostimulation and improving outcomes for patients with glioblastoma and other types of gliomas.
BACKGROUND: Tumor budding (TB) is a histopathological feature associated with poor prognosis across multiple cancer types, including head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Tumor buds represent the earliest traceable local invasion and are considered the before origin of minimal residual disease, local recurrence, and metastasis. However, the molecular processes underlying this phenomenon in HNSCC remain incompletely characterized, particularly with regard to intratumoral gene expression heterogeneity. METHODS: We performed whole-transcriptome spatial transcriptomics on tissue sections from Human Papillomavirus (HPV) negative HNSCCs, sampling distinct regions of interest encompassing tumor buds, tumor bulk from budding and non-budding tumors, and adjacent stroma. Differential gene expression analyses led to the development of a 28-gene tumor budding signature (TBS) that separated tumor buds from all other tissue types. The TBS was validated using bulk RNA-seq (TCGA-HNSC), single-cell RNA-seq, and independent spatial transcriptomics datasets. Associations of the TBS with responses to drugs were evaluated in pharmacogenomic datasets and findings were further investigated in a 3D invasion model including MEK inhibition. RESULTS: Tumor buds exhibited distinct transcriptional programs with upregulation of epithelial-mesenchymal transition markers and extracellular matrix remodeling genes. The TBS effectively identified tumor buds in the spatial transcriptomics dataset (AUC = 0.97), separated budding and non-budding tumors in the bulk RNA-seq TCGA-HNSC dataset (AUC = 0.8), and predicted overall survival in the latter dataset (HR = 1.54, p = 0.02). Analyses of single-cell and spatial transcriptomics datasets confirmed TBS expression primarily in malignant cells, its association with a hybrid epithelial-mesenchymal state, its expression predominantly at the leading edges of tumors, and its induction via subtypes of epidermal growth factor receptor activities. Pharmacogenomic analysis revealed that TBS-high squamous cell carcinoma cell lines were sensitive to MEK inhibitors, a finding validated in a 3D model of early local invasion. CONCLUSIONS: Integrated spatial-molecular profiling established a molecular bud biomarker facilitating the quantification of TB in both tumor tissues and cultured cells. Insights from the analysis of diverse datasets contribute to a better understanding of the molecular mechanisms underlying tumor invasion, improved risk stratification, and the development of new therapeutic approaches in HNSCC.
Benign tumours and lesions in the head region in children are rare and can pose a diagnostic challenge. This article presents selected rare benign lesions in the head region in children with the aim of describing the most important morphological and immunohistochemical characteristics that are relevant for diagnosis. The spectrum ranges from phakomatous choristoma, meningothelial hamartoma, dermoid cyst, pilomatrixoma, and juvenile xanthogranuloma to benign vascular lesions. Benigne Tumoren und Läsionen im Kopfbereich bei Kindern sind selten und können eine diagnostische Herausforderung sein. Im Rahmen dieses Artikels werden ausgewählte seltene kindliche, benigne Läsionen im Kopfbereich vorgestellt mit dem Ziel, die wichtigsten morphologischen und immunhistochemischen Eigenschaften zu zeigen, die für die Diagnostik wichtig sind. Das Spektrum reicht vom phakomatösen Choristom, dem meningothelialen Hamartom, der Dermoidzyste, dem Pilomatrixom über das juvenile Xanthogranulom bis hin zu benignen vaskulären Läsionen.
Colorectal cancer is one of the most common types of cancer with hereditary background. Due to the progress in DNA sequencing techniques, the number of identified cancers predisposing gene mutations is rising constantly. For some morphologically defined cancer predispositions like serrated polyposis, however, a genetic background is rarely identified. Even if this would exclude a hereditary predisposition, the elevated cancer risk remains, emphasizing the importance of histopathologic diagnoses.Hereditary colorectal cancer can be categorized into polypous and non-polypous predispositions. While the former elevate cancer risk by increasing the number of cancer precursors, the latter elevate cancer risk by increasing the likelihood of malignant transformation. It is the pathologist's responsibility to use morphologic criteria in combination with clinical data in order to raise suspicion of hereditary tumorigenesis and recommend genetic counselling. This article summarizes the current state of knowledge on hereditary colorectal cancer.The new German S3 guideline for colorectal cancer demands testing of all newly diagnosed colorectal cancers for Lynch syndrome association. Owing to this change in the guideline, this article will focus on diagnostic challenges of the DNA mismatch repair function. Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten erblich bedingten Tumorentitäten. Durch die rasante Entwicklung der genetischen Analytik finden sich immer mehr ursächliche Keimbahnmutationen in immer kürzeren zeitlichen Abständen. Bei einigen Syndromen wie der nicht seltenen serratierten Polyposis ist die genetische Ursache unbekannt. Dies ändert nichts am erhöhten Krebsrisiko der Betroffenen und bleibt nach wie vor eine Domäne der histologischen Diagnostik.Darmkrebs hat eine Vielzahl genetischer Ursachen. Diese unterscheiden sich darin, dass sie unterschiedliche Schritte der Adenom-Karzinom-Sequenz betreffen, die für das kolorektale Karzinom typisch ist. Genetische Polyposis-Syndrome erhöhen das Karzinomrisiko durch ein frühes und multiples Auftreten von zunächst gutartigen Darmpolypen, während Nicht-Polyposis-Syndrome die Wahrscheinlichkeit der karzinomatösen Transformation beeinflussen.In der neuen S3-Leitlinie kolorektales Karzinom wurde die Reflextestung aller neudiagnostizierten kolorektalen Karzinome auf das mögliche Vorliegen eines Lynch-Syndroms beschlossen. Aus diesem Anlass ist der Schwerpunkt dieses Artikels den diagnostischen Herausforderungen der DNA-Mismatch-Reparaturfunktion gewidmet.