The role of Kynurenine-Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) axis in migraine pathophysiology and therapy.

内容摘要

Migraine is one of the most common types of primary headaches, and its pathomecha nism is not yet fully understood. Our know ledge of its pathophysiology has previously focused primarily on the serotonin system; however, in recent years, increa sing attention has been given to tryptophan metabolism, particularly the Kynurenine pathway (KP). The KP, which is involved in the regulation of glutamatergic neurotransmission, is responsible for the synthesis of several neuroprotective and neurotoxic metabolites. Kynurenic acid (KYNA) is endogenous glutamate NMDA receptor antagonist in the body. Experimental data indicate that KYNA plays an important role in the pathophysiology of migraine attacks. Preclinical studies support that KYNA and its synthetic analogs are able to inhibit the pathological processes occur ring during migraine. Our previous clinical studies have confirmed that in patients with migraine, the balance maintained by neuroprotective and neurotoxic KP metabolites is disrupted, affecting both the protective and the toxic side. It is important to note, however, that various molecules of KP metabolism can exert both positive and negative effects depending on their concentration at multiple sites of the body, and therefore there is no international consensus regarding the spectrum of protective and toxic molecules. Recently, "migraine associated" neuropeptides have emerged as another promising target for migraine therapy. Calcitonin gene related peptide (CGRP) and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) are involved, among other process es, in nociception and neurogenic inflammation, and their expression is altered duringmigraine attacks. Monoclonal antibody therapies targeting these neuropeptides are currently considered the most promising treatment for migraine. Our experimental data have demonstrated a close correla tion between the kynurenine pathway (KP), PACAP, and CGRP signaling, which suggests that investigation of these systems together may offer a new approach to understanding the pathological processes underlying migraine. A migrén az elsődleges fejfájások egyik leg­ gyakoribb típusa, melynek pato­ mechanizmusa nem tisztázott. A patofizio­ ló­ giával kapcsolatos ismereteink korábban főként a szerotoninrendszerre kon­ cent­ ráltak, az utóbbi években azonban egyre nagyobb figyelmet kap a trip­ tofán-anyag­ csere kinu­ renin-útvonala. A glu­ tamáterg neu­ rotransz­ misszió szabályozásában részt vevő ki­ nurenin-útvonal számos neuroprotektív és neurotoxikus hatású metabolit szintéziséért felelős. A kinurénsav (KYNA) egy endogén glutamát NMDA-receptor-antagonista a szer­ vezetben. Kísérletes bizonyítékok igazol­ ják, hogy a KYNA fontos szerepet tölt be a mig­ rénes rohamok patofiziológiájában. Pre­ klinikai vizsgálatok alátámasztják, hogy a KYNA és szintetikus analógjai képesek gá­ tolni a migrén alatt lejátszódó kóros folya­ matokat. Korábbi klinikai vizsgálataink igazolták, hogy a migrénes betegekben felborul a neuroprotektív és neurotoxikus kinureninmetabolitok által fenntartott egyensúlyi állapot, ami a protektív és toxikus oldalt egyaránt érinti. Fontos azonban megjegyezni, hogy a kinureninmetabolizmus különböző molekulái koncentrációtól függően facilitáló és gátló hatás kifejtésére egyaránt képesek a szervezet számos pontján, így a nemzetközi szakirodalomban nincs egységes konszenzus a neuroprotektív és neurotoxikus molekulák körét illetően.Az elmúlt években a „migrénkapcsolt” neuropeptidek egy másik ígéretes támadáspontot nyitottak a migrén terápiájában. A kalcitoningén-rokon peptid (CGRP) és a hypophysis adenilát-cikláz-aktiváló polipeptid (PACAP) részt vesz többek között a nocicepció és a neurogén gyulladás folyamataiban, továbbá expressziójuk megváltozik migrénes roham alatt. A neuropeptideket célzó monoklonális antitest-terápia napjainkban a legígéretesebb migrénterápiának tekinthető. Kísérletes adataink igazolták, hogy szoros összefüggés áll fenn a kinureninek, a CGRP- és a PACAP-jelátvitel között, így ezeknek a rendszereknek az együttes vizsgálata új megközelítést jelenthet a migrén alatt lejátszódó kórtani folyamatok megértésében.